La prestigiosa revista The Lancet Neurology publica los estudios de fase 3 de Rozanolixizumab y Zilucoplan de UCB en Miastenia Gravis Generalizada

• La publicación del estudio MycarinG informa de los efectos clínica y estadísticamente significativos de rozanolixizumab en criterios de valoración clave en pacientes adultos con miastenia gravis generalizada (MGg) con autoanticuerpos positivos contra el receptor de acetilcolina (AChR-Ab+) o autoanticuerpos positivos contra la tirosina quinasa específica del músculo (MuSK-Ab+), en el mayor estudio realizado hasta la fecha en pacientes con MGg.
• La publicación de RAISE describe mejoras clínica y estadísticamente significativas en los resultados de eficacia específicos de la miastenia gravis (MG), así como un perfil de seguridad favorable, para zilucoplan, el primer inhibidor del complemento C5 autoadministrado en casa por pacientes adultos con MGg AChR-Ab+. 
• Rozanolixizumab y zilucoplan son terapias en fase de investigación que se encuentran actualmente en fase de revisión regulatoria en EE. UU., Europa y Japón.
• La Sociedad Española de Neurología (SEN) estima que cerca de 15.000 personas padecen MG en España, con 700 nuevos casos diagnosticados cada año.

Madrid, 17 de abril de 2023 .- UCB, compañía biofarmacéutica internacional, ha anunciado hoy que The Lancet Neurology ha publicado datos del estudio de fase III MycarinG, que evalúa la eficacia y seguridad de rozanolixizumab en pacientes adultos con MGg con autoanticuerpos positivos contra el receptor de acetilcolina (AChR-Ab+) o autoanticuerpos positivos contra la tirosina quinasa específica del músculo (MuSK-Ab+), y el estudio de fase III RAISE, que evalúa la eficacia y seguridad de zilucoplan en pacientes adultos con MGg AChR-Ab+ de leve a grave.

UCB está investigando ambas terapias como parte de la oferta para tratar a pacientes adultos que viven con MGg durante su tratamiento; cada una tiene un mecanismo de acción específico dirigido a la patología subyacente de la enfermedad que causa la MGg.

«Existe una necesidad continua de opciones de tratamiento bien toleradas y específicas para mejorar la calidad de vida de las personas que viven con MGg. Muchas de las opciones terapéuticas actuales solo ofrecen un alivio sintomático, lo que se traduce en una carga de tratamiento adicional a la ya considerable carga de la enfermedad», ha declarado Iris Loew-Friedrich, vicepresidenta ejecutiva y directora médica de UCB. «Estos artículos publicados en The Lancet Neurology refuerzan aún más el potencial de rozanolixizumab y zilucoplan, con sus diferentes mecanismos de acción (MoA), para proporcionar opciones de tratamiento específicas a los pacientes con el fin de ayudarles a controlar los síntomas fluctuantes e impredecibles tanto en casa como en un entorno sanitario», ha añadido.

La MGg es una enfermedad autoinmune rara, crónica, heterogénea (fenotípica y patogénica) e impredecible caracterizada por disfunción y daño en la unión neuromuscular. Se considera que varios factores impulsan la patología de la enfermedad MGg, entre ellos el complemento, las células inmunitarias y los autoanticuerpos IgG patógenos. Las personas que padecen MGg pueden experimentar diversos síntomas, como párpados caídos, visión doble y dificultad para tragar, masticar y hablar, así como una grave debilidad de los músculos que puede provocar una debilidad de los músculos respiratorios potencialmente mortal. La MG es una enfermedad rara: con una prevalencia mundial de unos 100-350 casos por 1 millón de personas. En España, la Sociedad Española de Neurología (SEN) estima que cerca de 15.000 personas padecen esta enfermedad, con 700 nuevos casos diagnosticados cada año.

La seguridad y la eficacia de rozanolixizumab y zilucoplan no se han determinado, y el uso de estos tratamientos para cualquier indicación no está aprobado por ninguna autoridad reguladora del mundo.

MyCarinG y RAISE: Estudios de fase III de rozanolixizumab y zilucoplan en MGg

En el estudio MycarinG¹ (n = 200), el mayor estudio de fase III publicado hasta la fecha en pacientes adultos con MGg AChR-Ab+ o MuSK-Ab+, rozanolixizumab demostró mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en los resultados específicos de la MG en pacientes con MGg MuSK-Ab+ o AChR-Ab+, en consonancia con los resultados publicados anteriormente. Las reducciones en la puntuación de MG-ADL desde el inicio hasta el día 43 fueron mayores en el grupo de rozanolixizumab 7 mg/kg (cambio medio por mínimos cuadrados –3,37 [ES 0,49]) y en el grupo de rozanolixizumab 10 mg/kg (–3,40 [0,49]) que con placebo (–0,78 [0,49]; para 7 mg/kg, diferencia media por mínimos cuadrados –2,59 [IC 95 % –4,09 a –1,25], p < 0,0001; para 10 mg/kg, –2,62 [–3,99 a –1,16], p < 0,0001). En el subgrupo específico MuSK-Ab+, la mejora en MG-ADL fue de –7,28 (7 mg/kg; n = 5), –4,16 (10 mg/kg; n = 8) y 2,28 (placebo; n = 8). En el subgrupo específico AChR-Ab+, la mejora en MG-ADL fue de –3,03 (7 mg/kg; n = 60), –3,36, (10 mg/kg; n = 60) y –1,10 (placebo; n = 59).

Ambas dosis de rozanolixizumab fueron generalmente bien toleradas, con una incidencia similar de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (TEAEs) entre ambas dosis. Los TEAEs más frecuentes fueron cefalea, diarrea y pirexia. Se notificó una mayor incidencia de cefalea en los grupos de rozanolixizumab frente a placebo, que en la mayoría de los casos fue de leve a moderada y en los casos graves generalmente se controló con analgésicos no opiáceos. Las tasas de interrupción del tratamiento debidas a TEAEs fueron bajas.

Cabe destacar que el estudio MycarinG incluyó medidas de resultados comunicados por los pacientes (PRO) como criterio de valoración secundario. La nueva Myasthenia Gravis Symptoms PRO (MGS-PRO); una medida utilizada para evaluar la gravedad de los síntomas y el impacto de la MG en la vida de los pacientes, incluida la fatiga física, que no se contempla en otras evaluaciones de los resultados clínicos de la MG, demostró resultados estadísticamente significativos frente a placebo.

«Los resultados del estudio MycarinG respaldan el mecanismo de acción de la inhibición del receptor Fc neonatal y el potencial de rozanolixizumab en pacientes adultos con autoanticuerpos positivos contra el receptor de acetilcolina (AChR-Ab+) o autoanticuerpos positivos contra la tirosina quinasa específica del músculo (MuSK-Ab+) en la miastenia gravis generalizada» ha explicado la profesora Vera Bril, directora de la Sección Neuromuscular, División de Neurología de la Universidad de Toronto y University Health Network, Toronto, e investigadora principal del estudio MycarinG. «Rozanolixizumab mostró mejoras clínicamente significativas en los resultados informados por el paciente y evaluados por el investigador para las dosis de 7 mg/kg y 10 mg/kg. Ambas dosis fueron generalmente bien toleradas. Si se aprueba en el futuro, rozanolixizumab representa una posible opción de tratamiento adicional para pacientes adultos con miastenia gravis generalizada».  

En el estudio RAISE² (n = 174), en pacientes adultos con MGg AChR-Ab+ de leve a grave, zilucoplan demostró una eficacia rápida, con mejoras consistentes, sostenidas, clínicamente y estadísticamente significativas frente a placebo desde el inicio hasta la semana 12, tanto en los criterios de valoración comunicados por los pacientes como por los clínicos, incluyendo MG-ADL, que fue el criterio de valoración principal de la eficacia y, QMG y MGC y MGQoL15, que fueron criterios de valoración secundarios de la eficacia (aún no se ha establecido el umbral de MG-QoL15r clínicamente significativo). En la semana 12, más pacientes que recibieron zilucoplan lograron una reducción ≥3 puntos en la puntuación de MG-ADL sin tratamiento de rescate, en comparación con los que recibieron placebo (73% y 46%, respectivamente; oportunidad relativa [IC 95 %] = 3,18 [1,66; 6,10]; p = 0,0005;). Además, más pacientes que recibieron zilucoplan, en comparación con los que recibieron placebo (58% y 33%, respectivamente), lograron una reducción ≥5 puntos en la puntuación QMG sin tratamiento de rescate en la semana 12 (oportunidad relativa [IC 95 %] = 2,87 [1,52; 5,40]; p = 0,0012).

Zilucoplan en general fue bien tolerado y su perfil de seguridad fue favorable. Los TEAEs comunicados con mayor frecuencia en el grupo de zilucoplan fueron hematomas en el punto de inyección, cefalea, diarrea y (empeoramiento de la) MG.² Las incidencias de TEAEs graves e infecciones graves fueron similares en ambos grupos. Todos los pacientes que completaron el período de tratamiento de 12 semanas (n = 166) optaron por inscribirse en RAISE-XT, el estudio de extension abierta en curso. Si se aprueba, zilucoplan sería el primer inhibidor del complemento C5 autoadministrado en casa por pacientes adultos con MGg AChR-Ab+. 

«En el estudio RAISE, zilucoplan mostró mejoras rápidas y clínicamente significativas en los resultados de eficacia específicos de la miastenia gravis, tuvo un perfil de seguridad favorable y, en general, fue bien tolerado, sin hallazgos importantes de seguridad», ha explicado James F. Howard, MD, profesor distinguido de Enfermedades Neuromusculares, profesor de Neurología, Medicina y Salud Asociada de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill e investigador principal en el ensayo RAISE. «Estos resultados sugieren que, si se aprueba en el futuro, zilucoplan podría presentar una posible nueva opción de tratamiento para una amplia población de pacientes adultos con miastenia gravis generalizada AChR+».

A principios de este año, la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) de Estados Unidos aceptó la petición de UCB para revisar la solicitud de licencia biológica (BLA) de rozanolixizumab para el tratamiento de la MGg en pacientes adultos. La BLA fue designada para revisión prioritaria, con una respuesta de la agencia prevista para el segundo trimestre de 2023. Esta BLA siguió a la validación por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de la solicitud de autorización de comercialización (MAA) para rozanolixizumab, a la aceptación por la FDA de una solicitud de nuevo fármaco (NDA) y a la validación por la EMA de la MAA para zilucoplan en la misma indicación. También se han presentado en Japón solicitudes regulatorias para rozanolixizumab y zilucoplan para el tratamiento de la MGg. Las respuestas de las agencias reguladoras a estas solicitudes se esperan para el segundo semestre de 2023. 

«Nuestro objetivo final es ofrecer opciones de tratamiento específicas que puedan ayudar a reducir la carga diaria de la MGg, dando a los pacientes opciones de tratamiento flexibles que se adapten a su vida diaria», ha señalado Charl van Zyl, Vicepresidente Ejecutivo de Soluciones para Neurología y Director de Mercados internacionales/UE de UCB. «Con medidas como MGS-PRO en el estudio MycarinG, hemos podido ver el impacto positivo que rozanolixizumab ha tenido en la experiencia de los pacientes, mientras que los resultados del estudio RAISE han demostrado el potencial de zilucoplan como un tratamiento eficaz y generalmente bien tolerado que puede autoadministrarse en casa, lo que proporciona a las personas una mayor independencia. Estos resultados nos acercan un paso más a la posibilidad de ofrecer a los pacientes opciones adaptadas a sus necesidades y preferencias individuales». 

Acerca del estudio de rozanolixizumab MycarinG

El estudio MycarinG (NCT03971422) es un estudio multicéntrico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evalúa la eficacia y la seguridad de rozanolixizumab en pacientes adultos con MGg, con una fase de extensión abierta.¹ El criterio de valoración principal del estudio MycarinG es el cambio respecto al valor inicial en el día 43 en la puntuación en Actividades de la vida diaria con miastenia gravis (MG-ADL), una escala de ocho elementos cumplimentada por el paciente y desarrollada para evaluar los síntomas de la MG y sus efectos en las actividades diarias. Los criterios de valoración adicionales incluyen las tasas de respuesta, los cambios en la puntuación del compuesto de miastenia gravis (MGC), la puntuación en miastenia gravis cuantitativa (QMG), los resultados percibidos por el paciente y los acontecimientos adversos durante el tratamiento (TEAE) desde el inicio hasta el día 43. La mayoría de pacientes que participaron en el estudio MycarinG optaron por inscribirse en la fase de extension de este ensayo clínico. Como resultado, UCB está analizando la posibilidad de realizar estudios de ampliación posteriores para este tratamiento.

Para obtener más información sobre el ensayo, visite https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03971422.

Acerca de rozanolixizumab

Rozanolixizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de administración SC que se une específicamente, con alta afinidad, al receptor Fc neonatal humano (FcRn). Se ha diseñado para bloquear la interacción del FcRn y la inmunoglobulina G (IgG), acelerando el catabolismo de los anticuerpos y reduciendo la concentración de autoanticuerpos IgG patógenos.

Rozanolixizumab está en desarrollo clínico con el objetivo de mejorar la vida de las personas con enfermedades autoinmunes desencadenadas por autoanticuerpos IgG patógenos. En 2019, la FDA de los EE. UU. otorgó a rozanolixizumab la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la miastenia gravis. En 2020, la Comisión Europea otorgó a rozanolixizumab la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la miastenia gravis.

La seguridad y la eficacia de rozanolixizumab no se han determinado, y su uso para cualquier indicación no está aprobado por ninguna autoridad reguladora del mundo.

Acerca del estudio de zilucoplan RAISE

El estudio RAISE (NCT04115293) fue un estudio multicéntrico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para confirmar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de zilucoplan en pacientes adultos con MGg AChR-Ab+. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para recibir dosis diarias subcutáneas (SC) de 0,3 mg/kg de zilucoplan o placebo durante 12 semanas.

El criterio de valoración principal del estudio RAISE era el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación de actividades de la vida diaria con miastenia gravis (MG-ADL). Los criterios de valoración secundarios incluían el cambio desde el inicio en las puntuaciones de las escalas de miastenia gravis cuantitativa (QMG), del compuesto de miastenia gravis (MGC) y calidad de vida con miastenia gravis 15 revisada (MG-QoL15r) desde el inicio hasta la semana 12; el tiempo hasta el primer tratamiento de rescate; la proporción de pacientes con una expresión mínima de los síntomas (definida como MG-ADL de 0 o 1 sin tratamiento de rescate); la proporción con una reducción de ≥3 puntos en la MG-ADL, y la proporción con una reducción de ≥5 puntos en la QMG, todos medidos en la semana 12. El criterio de valoración secundario de la seguridad era la incidencia de TEAE. Los pacientes que completaron el ensayo RAISE tuvieron la posibilidad de incorporarse al estudio de extensión abierta, RAISE-XT (NCT04225871).

Para obtener más información sobre el ensayo, visite https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04115293

Acerca de zilucoplan

Zilucoplan es un inhibidor péptido del factor 5 de complemento (inhibidor de C5) de administración sc una vez al día, en desarrollo clínico por UCB para la MGg. Al ser un inhibidor de C5, zilucoplan inhibe el daño mediado por el complemento en la unión neuromuscular mediante su doble mecanismo de acción dirigido. En 2019, la FDA de los EE. UU. le otorgó a zilucoplan la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la miastenia gravis. En 2022, la Comisión Europea otorgó a zilucoplan la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la miastenia gravis.

La seguridad y la eficacia de zilucoplan no se han determinado, y su uso para cualquier indicación no está actualmente aprobado por ninguna autoridad reguladora del mundo.